Was können wir aus diesem erneuten Misserfolg lernen?
27. JUNI 2026 | Beitrag von PETER LANSBURY auf LinkedIn
Die jüngste Ankündigung von Denali und Biogen, dass ihr LRRK2-Kinase-Hemmer in einer groß angelegten Phase-2-Studie die vorab festgelegten klinischen Endpunkte nicht erreicht hat, ist keine gute Nachricht für Parkinson-Patienten. Ebenso wenig ist es eine gute Nachricht für diejenigen unter uns, die versuchen, Investitionen in die Parkinson-Forschung zu fördern. Viele nicht fachkundige Investoren werden negativ auf die Nachricht reagieren, dass eine weitere Strategie, die von der Parkinson-Gemeinschaft nachdrücklich unterstützt wurde, keinen klinischen Nutzen gebracht hat. Wir müssen also innehalten und darüber nachdenken, was uns dieser Misserfolg lehren kann. Ich glaube, ein Teil des Problems liegt in einem System, das darauf ausgelegt ist, Veröffentlichungen für Wissenschaftler und Transaktionen für Investoren zu liefern, anstatt wirkungsvolle Medizin für Patienten.
Zunächst einmal bedeutet dieses Ergebnis nicht, dass LRRK2 oder gar die LRRK2-Kinaseaktivität nicht mehr als Ziel wertvoll sind. Es könnte sich noch herausstellen, dass die Kinasehemmung eine nützliche Strategie für LRRK2-PD ist. Und LRRK2 ist ein sehr großes und komplexes Protein, das neben seiner Kinaseaktivität noch viele weitere Funktionen hat (eine gute Übersicht darüber findet sich bei Gatto et al., Parkinsonism and Related Disorders 2025); jede dieser Funktionen könnte als Ziel in Frage kommen. Doch wie wir von einem Gen, das eine seltene Form der Parkinson-Krankheit verursacht, über eine Fülle fantastischer Forschungsarbeiten rund um das Produkt dieses Gens zu einer gescheiterten Studie gelangt sind, muss untersucht werden. Diese Geschichte veranschaulicht mehrere Probleme, die den Fortschritt so erschweren. Einige davon sind der Parkinson-Krankheit innewohnend, werden jedoch oft ignoriert, andere sind ein Produkt des Systems, das wissenschaftliche Erkenntnisse in die Medizin überträgt. Dazu gehören: (1) Ein seltener genetischer Subtyp der Parkinson-Krankheit ist nicht unbedingt für die Mehrheit der Patienten relevant, (2) der Drang, sich auf eine einzige Strategie zu konzentrieren, muss vermieden werden, (3) man sollte nicht eine bestimmte Aktivität eines komplexen Proteins als Ziel wählen, nur weil sie mit einfacheren Zielen in Verbindung steht, für die bereits Medikamente entwickelt wurden, (4) Verwechsle einen Biomarker für die Wirkungsweise eines Medikaments nicht mit einem Biomarker für dessen Wirksamkeit, und (5) schenke den präklinischen wissenschaftlichen Belegen, die die Relevanz eines Zielmoleküls „unterstützen“, nicht zu viel Aufmerksamkeit, da das akademische System Anreize für die Veröffentlichung solcher Daten schafft. Diese Probleme werden am Beispiel eines weiteren beliebten Zielmoleküls bei der Parkinson-Krankheit, dem Synuclein, veranschaulicht. Ich habe mich entschieden, dieses Beispiel als Erstes zu erörtern, da ich die Entwicklung der aktuellen Debatte aus nächster Nähe mitverfolgen konnte.
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WIR UNTERSCHÄTZEN NOCH IMMER, WIE SCHWIERIG ES IST, THERAPIEN ZU FINDEN, DIE DAS FORTSCHREITEN DER PARKINSON-KRANKHEIT VERLANGSAMEN.
Im Jahr 1999 veranlassten zwei Ereignisse den US-Senat dazu, eine Anhörung zur Parkinson-Forschung einzuberufen. Das eine war der kurz zuvor erfolgte Tod von Morris K. Udall, einem äußerst beliebten ehemaligen Kongressabgeordneten aus Arizona, nach einem langen Kampf gegen die Parkinson-Krankheit. Das andere war die Debatte über die Stammzelltransplantation, die als mögliche Behandlung für die Parkinson-Krankheit vorgeschlagen wurde. Bei dieser Anhörung sprach Michael J. Fox zum ersten Mal öffentlich über seine Krankheit. Ebenfalls bei dieser Anhörung sagte ein prominenter und einflussreicher Neurowissenschaftler aus: „Wir stehen kurz davor, die Parkinson-Krankheit zu lösen – und ich meine das Wort ‚lösen‘ wörtlich.“ Auf eine Frage hin äußerte er die Meinung, dass es „nicht unrealistisch“ sei, dieses Ziel in „fünf bis zehn Jahren“ zu erreichen. Wir alle dachten, dass dies zuträfe (zumindest ich), aber wie so oft haben wir unser Wissen bei weitem überschätzt und das, was noch unbekannt war, bei weitem unterschätzt. Dies gilt generell für die Wissenschaft, doch bestimmte Merkmale neurodegenerativer Erkrankungen verschärfen das Problem noch.
DIE PARKINSON-KRANKHEIT IST KEINE EINZELNE EINHEIT
Ein übergeordnetes Problem, auf das ich in einem zukünftigen Artikel ausführlich eingehen werde, ist, dass wir zu lange gebraucht haben, um anzuerkennen, dass es keinen Sinn macht, die Parkinson-Krankheit als eine einzelne Einheit zu behandeln, bei der der Krankheitsverlauf durch eine einzige Strategie verlangsamt werden kann. Sowohl Neurologen als auch die Pharmaindustrie hegen nach wie vor die Hoffnung, dass sich eine allgemeinere Strategie herauskristallisieren wird, von der alle oder die meisten Parkinson-Patienten profitieren werden. Diese unrealistische Hoffnung wurde durch die Tatsache genährt, dass die „Einheitsstrategie“ für die Alzheimer-Krankheit, die ebenfalls heterogen ist, zwei Medikamente zur Behandlung aller Formen der Alzheimer-Krankheit hervorgebracht hat. Tatsächlich sind diese Medikamente nicht breit wirksam (das heißt, die meisten Alzheimer-Patienten sprechen nicht nennenswert darauf an) und wurden auf der Grundlage eines durchschnittlichen Ansprechens zugelassen, das ein Mindestkriterium für die Wirksamkeit erfüllt. Um dies nachzuweisen, waren große und sehr kostspielige Studien erforderlich – eine Folge der Heterogenität der Alzheimer-Krankheit. Obwohl die medizinische Wirkung dieser Medikamente marginal ist, ist es für diejenigen von uns, die sich mit Parkinson beschäftigen, sehr verlockend, zu versuchen, die Erfahrungen aus dem Bereich der Alzheimer-Krankheit zu wiederholen. Da der Parkinson-Markt jedoch viel kleiner ist als der Markt für die Alzheimer-Krankheit, ist unklar, ob Studien dieser Größenordnung finanzierbar wären. In jedem Fall sollten wir Strategien anstreben, die eine große Wirkung auf eine identifizierbare Untergruppe von Patienten haben.
Die „Teile und herrsche“-Strategie ist der beste Weg nach vorn. LRRK2-Mutationen verursachen bei 1–2 % der Parkinson-Patienten die Erkrankung. Während mutiertes LRRK2 in dieser Population eindeutig ein relevantes Ziel ist (ob seine Kinaseaktivität dabei eine Rolle spielt, ist noch unklar), trifft dies möglicherweise nicht auf die große Mehrheit der Parkinson-Patienten zu. Tatsächlich deuten die klinischen Unterschiede zwischen LRRK2-PD und idiopathischer Parkinson-Krankheit (iPD) – sowohl hinsichtlich der Art der auftretenden Symptome als auch hinsichtlich der Progressionsgeschwindigkeit – darauf hin, dass es sich bei LRRK2-PD und iPD um unterschiedliche Krankheitsbilder handelt. Krankheitsmodifizierende Studien mit LRRK2-gerichteten Therapien bei „All-Comers“-PD, wie die Denali/Biogen-Studie, werden wahrscheinlich scheitern, da LRRK2-PD – der Subtyp, der am ehesten auf die Behandlung anspricht – nur 1–2 % der Studienpopulation ausmacht. Es wird sehr interessant sein zu sehen, ob die geringe Anzahl von LRRK2-PD-Patienten in der Studie auf die Kinasehemmung angesprochen hat, sobald die Daten der Denali/Biogen-Studie aufgeschlüsselt und (hoffentlich) veröffentlicht werden.
Ähnliche Fragen sind für die Diskussion über Synuclein als therapeutisches Ziel bei Parkinson relevant. Zwar weisen die postmortalen Gehirne der meisten (aber nicht aller) Parkinson-Patienten Synuclein-positive Lewy-Körperchen-Ablagerungen auf, doch ist unklar, ob diese Ablagerungen eine Ursache für das Fortschreiten der Erkrankung sind, einen kompensatorischen Mechanismus zur Verlangsamung des Fortschreitens darstellen oder ein gutartiges Epiphänomen, das als Nebenprodukt des pathogenen Prozesses entsteht. Mutationen im SNCA-Gen, das für Synuclein kodiert, können Parkinson verursachen, doch die Zahl der Patienten, die diese Mutationen tragen, ist sehr gering, sodass noch unklar ist, ob sie – wie die LRRK2-Parkinson-Patienten – einen klinisch und biochemisch eigenständigen Subtyp darstellen. Dennoch sind die Bemühungen, Synuclein mithilfe eines monoklonalen Antikörpers aus dem Gehirn von iPD-Patienten zu entfernen, bereits bis zu einer groß angelegten Phase-3-Studie fortgeschritten. Das Vertrauen in diese Strategie ist das Ergebnis einer überzeugenden Erzählung, die im Laufe der letzten dreißig Jahre aufgebaut wurde. Können wir dieser Erzählung also vertrauen?
DAS AKADEMISCHE ANREIZSYSTEM BELOHNT DAS AUFBAUEN VON ERZÄHLUNGEN, NICHT DAS AUFZEIGEN VON LÜCKEN IN BESTEHENDEN: MEINE ERFAHRUNG MIT SYNUCLEIN
Zunächst muss betont werden, dass neurodegenerative Erkrankungen äußerst schwer zu entschlüsseln sind. Und dass die an dieser Forschung beteiligten Personen sehr hart arbeiten, äußerst beharrlich sind und mit ihren Daten überaus ehrlich und wahrheitsgemäß umgehen. Ich glaube, dass die meisten von ihnen von dem Wunsch motiviert sind, Parkinson-Patienten zu helfen, dass aber die Anreize in der akademischen Forschung problematisch sind. Ich werde meine eigene akademische Arbeit zum Thema Synuclein heranziehen, um das Problem zu veranschaulichen. Sie werden sehen, dass die von mir veröffentlichten Versuchsergebnisse alle den Test der Zeit bestanden haben. Allerdings habe ich unsere Ergebnisse durchweg mit einer Voreingenommenheit interpretiert, um die sich entwickelnde Hypothese zu stützen, dass die Fibrillierung von Synuclein das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit vorantreibt. Wir haben alternative Erklärungen, die durch die Daten ebenso gut gestützt wurden, nicht angemessen berücksichtigt. Wir haben eine Erzählung konstruiert, die zur „herrschenden Meinung“ passte, und dafür wurde ich belohnt.
Die Arbeit meines Labors zu Synuclein begann 1994, noch bevor dessen Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit erkannt worden war. Aus dem als Alzheimer-Hirngewebe identifizierten Material war ein Peptid als „nicht-amyloide Komponente (NAC) der Plaques“ isoliert worden. Ein Jahr später wurde die Quelle dieses Peptids als Alpha-Synuclein identifiziert, ein stark exprimiertes neuronales Protein mit 140 Aminosäuren und unbekannter Funktion. Mein Labor exprimierte rekombinantes Synuclein und stellte fest, dass es im Gegensatz zu den meisten Proteinen in Lösung keine stabile Faltungsstruktur annahm (wir bezeichneten dies als „nativ entfaltet“, doch dieser Begriff wurde inzwischen durch „intrinsisch ungeordnet“ ersetzt). Zwei Jahre später erlebte das Forschungsgebiet einen regelrechten Boom: (1) Zwei Mutationen im Synuclein-Gen (SNCA) wurden mit seltenen, autosomal-dominanten Formen der Parkinson-Krankheit in Süditalien und Griechenland in Verbindung gebracht, und (2) Synuclein wurde als Bestandteil des Lewy-Körpers identifiziert, einer charakteristischen zytosolischen Ablagerung in den Neuronen des bei Parkinson-Patienten betroffenen Gehirns. Es zeichnete sich eine einfache Hypothese ab, wonach die Ablagerung von Synuclein in Form von Lewy-Körperchen das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit vorantreibe – beflügelt durch die vorgeschlagene Rolle von Amyloid-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit, die zunehmend an Bedeutung gewann. Wir nahmen beide Hypothesen begeistert auf. Mein Labor zeigte erstmals, dass rekombinantes Synuclein und sein Peptidfragment NAC fibrilläre Aggregate bilden konnten, die den in Lewy-Körperchen gefundenen Fibrillen sowie den Amyloidfibrillen aus dem AD-Gehirn ähnelten. Darüber hinaus zeigten unsere Daten, dass die Aggregation mutierter Synuclein-Proteine, die mit familiärer Parkinson-Krankheit in Verbindung standen, beschleunigt war. Das Tüpfelchen auf dem i war die Identifizierung einer Familie mit früh einsetzender Parkinson-Krankheit, die auf eine Triplikation des Wildtyp-Synuclein-Gens zurückgeführt werden konnte. Eine erhöhte Expression führte also zu einem ähnlichen klinischen Phänotyp wie Mutationen. Die offensichtliche Übereinstimmung der biophysikalischen und genetischen Daten reichte aus, um die Hypothese aufzustellen, die im Grunde bis heute Bestand hat: dass das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit durch die Aggregation von Synuclein vorangetrieben wird.
Es ging richtig los! Ich für meinen Teil habe nicht innegehalten, um zu fragen, ob die geringe Anzahl von SNCA-PD-Patienten (aufgrund von Mutationen oder einer Vervielfachung des Wildtyp-Gens) klinisch und neuropathologisch der idiopathischen Parkinson-Krankheit ähnelte. Stattdessen schlossen wir uns der These an, dass SNCA-PD lediglich eine übertriebene Form der idiopathischen Parkinson-Krankheit (iPD) sei. Ich erinnere mich an eine kurze Diskussion darüber, ob Lewy-Körperchen eher schützend oder toxisch seien, doch ich ließ mich von der sich entwickelnden „Amyloid-Hypothese“ zur Alzheimer-Krankheit beeinflussen, die eine toxische Funktion mit Funktionsgewinn stützte. Ich kann mich nicht mehr daran erinnern, warum ich glaubte, dass diese beiden Erkrankungen ähnliche Mechanismen hätten, aber ich tat es! In den vergangenen Jahren haben zahlreiche experimentelle Arbeiten an Modellsystemen (Zellkulturen, Nagetiere, Fliegen) die Synuclein-Aggregation mit Defiziten der Mitochondrienfunktion, der Autophagie, des Proteintransports usw. in Verbindung gebracht – allesamt Prozesse, die mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Ich bin mittlerweile der Ansicht, dass diese Studien die Hypothese nicht wirklich überprüfen, da das akademische System solche Ergebnisse belohnt und negative Ergebnisse eher unterdrückt. Dies gilt umso mehr, als die meisten Wissenschaftler am Labor eine kurze Zeitspanne haben, um eine Veröffentlichung hervorzubringen, die ihnen den Weg zu einer vielversprechenden eigenständigen Karriere ebnet. Wenn sie wissen, dass beispielsweise der Nachweis eines Zusammenhangs zwischen Synuclein-Aggregation und Inflammasom-Aktivierung zu einer hochrangigen Veröffentlichung führt, werden sie einen solchen Zusammenhang auch finden (das soll nicht heißen, dass diese Zusammenhänge gefälscht sind, sondern lediglich, dass ein guter Wissenschaftler oft ein gewünschtes Ergebnis vorhersagen und untermauern kann, wenn das ursprüngliche Ziel voreingenommen ist).
Rückblickend gibt es viele mögliche Erklärungen für die Allgegenwart von Lewy-Körperchen im PD-Gehirn, die ich übersehen habe. War die Synuclein-Aggregation das Ergebnis einer anderen Anomalie, die die Krankheit vorantrieb? Eine Möglichkeit besteht darin, dass Veränderungen in der Membranzusammensetzung dazu führen, dass Synuclein aus seinem natürlichen, membrangebundenen Zustand freigesetzt wird (ein Funktionsverlust-Szenario). Ich ließ mich fälschlicherweise davon beeinflussen, das Argument zu akzeptieren, dass – da die SNCA-KO-Maus keine Parkinson-Phänotypen entwickelte – nur ein Funktionsgewinn-Mechanismus möglich sei. Inzwischen ist mir klar geworden, dass (1) es unmöglich ist zu sagen, ob die KO-Maus Parkinson-Phänotypen entwickelte, da wir – abgesehen vom Absterben dopaminerger Neuronen – nicht wirklich wissen, worin diese bestehen, und (2) kompensatorische Veränderungen bei einem KO-Tier auftreten und die Interpretation der Daten verzerren können.
Ich beschäftige mich immer wieder mit meiner Arbeit auf diesem Gebiet. Es ist klar, dass meine Motivation durch die Realitäten der akademischen Wissenschaft ein wenig verzerrt wurde. Aber die von uns veröffentlichten experimentellen Daten haben sich bewährt, und ich wurde für meine zielstrebige Herangehensweise an das Problem der Proteinaggregation belohnt. Und vielleicht hat meine Arbeit in geringem Maße zur therapeutischen Bekämpfung von Synuclein-Aggregaten beigetragen, die derzeit in einer Phase-3-Studie getestet werden. Ich befürchte auch, dass meine begeisterte Beteiligung am Bestreben, eine einheitliche Erzählung zu schaffen (für eine heterogene Erkrankung, bei der es möglicherweise gar keine einheitliche Erzählung gibt), die Erforschung anderer Krankheitsmechanismen und therapeutischer Strategien verzögert haben könnte. Ebenso wurde die Forschung rund um LRRK2-PD auf eine einheitliche Erzählung bezüglich der Kinaseaktivität ausgerichtet.
In einem nachfolgenden Artikel werde ich die Anreize rund um die Umsetzung wissenschaftlicher Erkenntnisse in die Medizin erörtern. Der Prozess umfasst eine Reihe von „Risikominderungs“-Schritten, von denen Investoren wissen, dass sie entscheidend sind, um eine Transaktion mit der Pharmaindustrie abzuschließen. Aber führen diese Kriterien tatsächlich zu bahnbrechenden Medikamenten? Wären diese Kriterien vorhersagbar, müsste die Branche produktiver und risikoärmer sein als je zuvor. Ist das der Fall?
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